פרמקוגנומיקה: מדוע אותה תרופה פועלת אחרת אצל אנשים שונים

שני אנשים מקבלים את אותה תרופה, באותו מינון, לאותה מחלה. האחד סובל אותה היטב ומפיק ממנה תועלת. השני מפתח כאבי שרירים בתוך שבועות ומפסיק ליטול אותה בשקט — או נוטל בנאמנות תרופה נוגדת טסיות אחרי השתלת סטנט כלילי, ובכל זאת עובר אירוע תרומבוטי. ההסבר שניתן בדרך כלל עמום: רגישות, מזל רע, היענות ירודה. לפעמים זה אכן נכון. אבל חלק לא מבוטל מן השונות הזו הוא תורשתי, ניתן לחיזוי וניתן למדידה עוד לפני הכדור הראשון. התחום שמודד אותו נקרא פרמקוגנומיקה.

ההנחה שבבסיסה אינה זוהרת במיוחד. תרופה נספגת, מועברת אל הרקמות, עוברת שינוי כימי בידי אנזימים, ומפונה. כמעט כל שלב בשרשרת הזו מתבצע בידי חלבון שמקודד על ידי גן שמשתנה מאדם לאדם. אם ירשתם אנזים פחות פעיל — התרופה מצטברת; אם ירשתם עותק תפקודי נוסף — ייתכן שהיא תפונה עוד לפני שהספיקה לפעול. וכאשר מדובר בתרופת־קדם (prodrug), שאינה פעילה עד שאנזים הופך אותה לתרכובת הפעילה, ההיגיון מתהפך: דווקא המפרק המהיר הוא זה שנחשף לסיכון, והמפרק האיטי אינו מקבל השפעה כלל.

מה השונות הזו באמת משנה

שתי משפחות חלבונים אחראיות לרוב העבודה הרלוונטית מבחינה קלינית. אנזימי הציטוכרום P450 — CYP2C19, ‏CYP2D6, ‏CYP2C9 וקרוביהם — מבצעים את ההמרות הכימיות שמפעילות או מנטרלות חלק גדול מהתרופות הנרשמות. הטרנספורטרים הממברנליים, כמו OATP1B1 (המקודד על ידי SLCO1B1), קובעים אם תרופה נשאבת אל האיבר שבו היא אמורה לפעול או נשארת במחזור הדם, שם היא עלולה להזיק.

וריאנטים תורשתיים בגנים האלה מתוארים בשיטת האללים המסומנים בכוכבית — CYP2C19*2, ‏CYP2D6*4 — והשילוב בין שני העותקים שאתם נושאים מתורגם לקטגוריה תפקודית:

• מפרק איטי (poor metabolizer) — שני עותקים לא תפקודיים או מוחלשים מאוד; כמעט ללא פעילות אנזימטית.
• מפרק ביניים (intermediate) — עותק אחד פגום; פעילות חלקית.
• מפרק תקין (normal) — מצב הייחוס, וההנחה הסמויה שמאחורי כל מינון סטנדרטי.
• מפרק מהיר או מהיר במיוחד (ultra-rapid) — וריאנטים בעלי תפקוד מוגבר או עותקי גן נוספים; המרה מהירה בצורה חריגה.

הקטגוריות האלה הן קירוב נוח למה שהוא בפועל רצף, וההתאמה בין הגנוטיפ להתנהגות האנזים אמינה הרבה יותר בגנים מסוימים מאשר באחרים.

היכן הראיות חזקות באמת

פרמקוגנומיקה נדונה לא פעם כאילו כל צמד גן־תרופה נתמך במידה שווה. זה אינו המצב. מספר קטן של צמדים נשען על נתונים עקביים, מנגנון ברור והנחיות מרשם פורמליות; היתר נעים בין מבטיח לספקולטיבי. הרשימה הרצינית קצרה.

קלופידוגרל הוא הדוגמה הקרדיווסקולרית הברורה ביותר. מדובר בתרופת־קדם, ו-CYP2C19 הוא שמבצע את השלב שמייצר את המטבוליט הפעיל. אללים עם אובדן תפקוד אינם נדירים — מיעוט לא מבוטל מבני מוצא אירופי נושא לפחות אחד מהם, והם שכיחים הרבה יותר באוכלוסיות מזרח־אסייתיות. מפרקים איטיים משיגים עיכוב טסיות נמוך בהרבה, ולאחר השתלת סטנט כלילי הדבר מתורגם ליותר אירועים תרומבוטיים. עלון התרופה מזהיר מכך, וקיימות חלופות נוגדות טסיות שאינן תלויות ב-CYP2C19.

באונקולוגיה ובאימונולוגיה הסיכון גבוה אף יותר. מטופלים עם פעילות לקויה של TPMT או NUDT15 אינם מפנים תיופורינים בקצב תקין ועלולים לפתח דיכוי מח עצם מסכן חיים במינונים מקובלים. מטופלים עם פעילות מופחתת של DPYD אינם מפרקים פלואורואורציל או קפציטבין, והתוצאה עלולה להיות רעילות חמורה ולעיתים קטלנית — ולכן הרגולציה באירופה ממליצה כיום להעריך את מצב ה-DPD לפני התחלת כימותרפיה ממשפחת הפלואורופירימידינים. בדיקת HLA-B*57:01 לפני מתן אבקוויר, שעלול לגרום בנשאים לתגובת רגישות־יתר חמורה, היא נוהג שגרתי כבר שנים.

וורפרין הוא דוגמת הנגד המאלפת. וריאנטים ב-CYP2C9 וב-VKORC1 אכן מסבירים חלק גדול מן השונות בדרישת המינון, אך מחקרים שבחנו התחלת טיפול מונחית גנוטיפ הניבו תוצאות מעורבות מול מינון קליני זהיר. ביולוגיה חזקה אינה מייצרת אוטומטית מחקר קליני חזק.

סטטינים, כאבי שרירים ו-SLCO1B1

תסמינים שריריים הם הסיבה השכיחה ביותר להפסקת התרופה המונעת המבוססת ביותר שיש בידינו. רוב התסמינים האלה אינם נגרמים בפועל מן הסטטין — מחקרי חשיפה חוזרת בסמיות הראו זאת שוב ושוב — אך חלקם כן, ויש לכך מנגנון.

סטטינים פועלים בתוך הכבד, ו-OATP1B1 הוא הטרנספורטר שמכניס אותם לשם. וריאנט בעל תפקוד מופחת ב-SLCO1B1 פירושו שפחות תרופה נכנסת לתא הכבד ויותר ממנה נשארת במחזור הדם, כולל בשריר השלד. ניתוח גנומי רחב של מחקר תוצאות גדול בסימבסטטין זיהה את הווריאנט הזה כאות הגנטי הדומיננטי למיופתיה על רקע סטטינים, והוא נותר אחד הממצאים היציבים ביותר בתחום. ההשפעה חזקה במיוחד בסימבסטטין וקטנה יותר בסטטינים אחרים — עניין של חשיפה, לא של רגישות בלתי מוסברת.

הערך המעשי נמצא בבחירת התכשיר ובמינון ההתחלתי, לא בשאלה אם לטפל בכלל. תוצאה של תפקוד מופחת מצדיקה מעבר לסטטין שתלוי פחות בטרנספורטר הזה — ולא נטישה של הטיפול להורדת שומני הדם, הבחנה שנוטה להיטשטש לעיתים קרובות מדי.

קודאין, טרמדול והבעיה של CYP2D6

קודאין הוא, מבחינה פרמקולוגית, מערכת אספקה למורפין. כמעט אין לו פעילות משככת כאב משל עצמו; CYP2D6 הוא שממיר אותו. טרמדול מתנהג באופן דומה. מכאן נובעת סכנה בשני קצות ההתפלגות.

מפרקים מהירים במיוחד — אנשים הנושאים עותקים תפקודיים נוספים של CYP2D6 — ממירים קודאין למורפין מהר מן הצפוי ועלולים להגיע לריכוזי אופיאטים מסוכנים במינונים רגילים. מקרי מוות בילדים לאחר כריתת שקדים, ובתינוק יונק שאמו הייתה מפרקת מהירה במיוחד, הובילו רגולטורים לאסור מתן קודאין לילדים ובתקופת ההנקה. אצל מפרקים איטיים הבעיה הפוכה: כמעט לא נוצר מורפין, הם אינם מקבלים שיכוך כאב משמעותי, ולעיתים מתויגים בטעות כמחפשי סמים כשהם מבקשים משהו חזק יותר.

פרמקוגנומיקה אינה מדע שולי

כדאי לומר זאת במפורש, משום שהתחום גובל בשוק בדיקות הגנטיקה הישירות לצרכן, ולעיתים קרובות מניחים שהוא חולק את אותם סטנדרטים. הוא אינו חולק אותם. הקונסורציום ליישום פרמקוגנטיקה קלינית (CPIC) מפרסם הנחיות מרשם שעברו ביקורת עמיתים ופתוחות לכול, לצמדי גן־תרופה ספציפיים, מדורגות לפי חוזק הראיות; קבוצת העבודה ההולנדית לפרמקוגנטיקה (DPWG) עושה זאת באירופה. הרגולטורים בארצות הברית ובאירופה כוללים מידע פרמקוגנומי בעלוניהן של תרופות רבות, ובמקרים בודדים — אבקוויר, תיופורינים, פלואורופירימידינים — הבדיקה לפני מתן המרשם הפכה לנוהג מצופה ולא לתוספת.

מה פאנל אינו אומר לכם

פאנל פרמקוגנומי הוא כלי פרמקוקינטי. הוא אומר לכם, ברמות ביטחון משתנות, מה גופכם צפוי לעשות לתרופה. הוא אומר מעט מאוד על מה שהתרופה תעשה לכם.

• הוא כמעט אינו מנבא יעילות. מצב ה-SLCO1B1 שלכם מלמד על הסיכון למיופתיה, לא על עד כמה יירד ה-ApoB. התגובה תלויה בדרך כלל בביולוגיה של הקולטן ובמנגנון המחלה, שאותם אף קטגוריית מטבוליזם אינה לוכדת.
• פנוקונברסיה היא תופעה אמיתית. אדם שהוא מפרק תקין מבחינה גנטית של CYP2D6, הנוטל מעכב חזק — תרופות נוגדות דיכאון מסוימות, חלק מהתרופות האנטי־פטרייתיות — מתנהג כמפרק איטי כל עוד התרופה בגופו. הגנוטיפ קבוע; הפנוטיפ אינו.
• איכות הראיות משתנה מאוד. הפער בין DPYD לבין טענת גן־תרופה פסיכיאטרית ממוצעת אינו עניין של דרגה — ובכל זאת פאנלים מציגים לא פעם את שניהם באותה מידה של ודאות חזותית.
• למוצא יש משמעות. שכיחות הווריאנטים שונה בין אוכלוסיות, וחלק מהפאנלים בודקים סדרות אללים שפותחו בעיקר בקוהורטות אירופיות.

ותוצאה לעולם אינה גוברת על שיקול הדעת הקליני. היא נתון אחד בלבד, לצד ההתוויה, מחלות הרקע, שאר התרופות והתמונה הקלינית המלאה.

מדוע בדיקה אחת בחיים היא המודל הנכון

כמעט כל דבר ברפואה מחייב חזרה. שומני הדם נעים, הגלוקוז מגיב למה שאכלתם בשבוע האחרון, לחץ הדם משתנה משעה לשעה. הגנוטיפ שלכם ב-CYP2C19 אינו משתנה — גם לא בשלוש לפנות בוקר, בעוד ארבעים שנה, כשתתאשפזו עם תסמונת כלילית חדה.

תוצאה פרמקוגנומית היא אחד המדדים המעבדתיים הבודדים שדי לבצע פעם אחת בחיים. התועלת שבה תלויה כולה בשאלה אם היא מופיעה ברשומה ביום שבו מישהו מושיט יד לפנקס המרשמים.

זהו הנימוק לבדיקה מקדימה ולא תגובתית. גנוטיפ CYP2C19 שנלקח אחרי פקקת בסטנט מאחר את המועד; תוצאת SLCO1B1 שמתקבלת אחרי שמטופל כבר הסיק שסטטינים אינם נסבלים — אינה מחזירה אותו לטיפול אלא לעיתים נדירות. הערך מתממש ברגע כתיבת המרשם, ולכן התוצאה חייבת להיות קיימת כבר — ברשומה, וברת־פענוח בידי מי שיכתוב את המרשם שנים לאחר מכן.

זו גם הסיבה שהתחום שייך לרפואה מונעת ולא רק לרפואת בית החולים. מניעה היא בעיקרה טיפול תרופתי ארוך טווח באנשים שבריאים כרגע — הורדת שומני הדם בראש ובראשונה — והסבילות היא שקובעת אם אדם יתמיד בטיפול לאורך שני העשורים שבהם התועלת מצטברת. תרופה שהופסקה בחודש השלישי אינה מספקת שום הפחתת סיכון.

מה לשאול את הרופא שלכם

• שאלו אם לתרופה שאתם נוטלים דרך קבע יש צמד גן־תרופה עם הנחיה פורמלית. הרשימה קצרה וספציפית, וקלופידוגרל וסטטינים נמצאים בה.
• שאלו מה הפאנל באמת מכסה. פאנל מועיל מדווח על הגנים המבוססים היטב, עם דירוג ראיות; פאנל חלש יותר מדווח על עשרות אסוציאציות באותה מידה של סמכותיות לכאורה.
• בקשו שהתוצאה תתועד במקום שבו היא תימצא. דוח שנשאר רק אצל המעבדה אינו עושה דבר ברגע שבו הוא נדרש.
• הזכירו מרשמים חדשים בכל ביקורת. תרופות שמקיימות אינטראקציה עלולות להפוך מפרק תקין למפרק איטי מבחינה תפקודית, ודוח הגנוטיפ לא יזהיר אתכם.

פרמקוגנומיקה אינה הופכת את הרפואה למותאמת אישית במובן הגורף שהביטוי מקבל בדרך כלל. היא פותרת מערכת צרה ומוגדרת היטב של שאלות על מינון ועל בחירת תרופה — ופותרת אותן לצמיתות. במספר קטן של תרופות, זה ההבדל בין טיפול שעובד לבין טיפול שמזיק.