Lp(a): גורם הסיכון התורשתי שכמעט אף אחד לא מודד

גבר בן ארבעים ושבע מגיע לחדר המיון עם אוטם קדמי של שריר הלב. הוא מעולם לא עישן. לחץ הדם שלו תקין, משקלו תקין, הכולסטרול שלו דווח כסביר בכל בדיקה מאז שנות השלושים לחייו, והוא רץ שלושה בקרים בשבוע. אביו עבר ניתוח מעקפים בגיל חמישים ושתיים. איש במשפחה מעולם לא קיבל הסבר מדוע.

בחלק לא מבוטל מהמקרים הללו ההסבר הוא חלקיק שכמעט איש אינו מודד: ליפופרוטאין(a), בקיצור Lp(a). הוא תורשתי, הוא קבוע למעשה לאורך כל החיים, הוא אינו מופיע בפאנל שומנים סטנדרטי, והוא אחד מגורמי הסיכון הגנטיים הנפוצים ביותר למחלת לב וכלי דם בעולם כולו. בדיקת דם אחת מזהה אותו. רוב האנשים לא עוברים אותה מעולם.

מה זה ליפופרוטאין(a) בעצם

התחילו מחלקיק LDL רגיל: כדור של כולסטרול ופוספוליפידים העטוף סביב מולקולה אחת של אפוליפופרוטאין B. כעת הוסיפו לו חלבון שני, מוזר בהרבה — אפוליפופרוטאין(a), או apo(a) — הקשור קשר קוולנטי ל־ApoB. ההכלאה הזו היא Lp(a). היא נושאת את כל מה שחלקיק LDL נושא, ועוד משהו.

התוספת הזו מיוחדת. apo(a) דומה מבנית לפלסמינוגן, המבשר (precursor) של האנזים שמפרק קרישי דם. הוא בנוי מאזורי לולאה חוזרים הקרויים kringle, ומספר החזרות של אחד מהם משתנה במידה ניכרת מאדם לאדם. השונות הזו היא עיקר הסיפור: מי שיורשים פחות חזרות מייצרים apo(a) קטן יותר, מפרישים אותו ביעילות רבה יותר, ונשארים עם רמות Lp(a) גבוהות יותר לכל החיים.

לכן כדאי לדמיין את Lp(a) כחלקיק אתרוגני העוטה על עצמו מעיל של חלבון קרישה — וזו פחות או יותר גם הדרך שבה הוא מתנהג.

מדוע המספר קבוע לכל החיים

רמת ה־Lp(a) בפלזמה נקבעת בסדר גודל של 80 עד 90 אחוז על ידי גן יחיד, LPA. הריכוזים האופייניים לבוגרים מושגים כבר בילדות המוקדמת ונשארים יציבים להפליא מכאן ואילך. תזונה כמעט אינה מזיזה אותם. גם לא פעילות גופנית, וגם לא ירידה במשקל. סטטינים אינם מורידים את Lp(a) ואף עשויים להעלותו במעט.

ההשלכה המעשית חריגה ברפואת מעבדה, וכדאי לומר אותה במפורש: את Lp(a) יש למדוד פעם אחת. זהו אינו סמן מעקב כמו LDL-C או HbA1c, שכל תכליתם לראות מספר מגיב לטיפול. הוא קרוב יותר לתוצאה גנטית שבמקרה מדווחת ביחידות של ריכוז.

כמה הסתייגויות לכלל הזה. הרמות עולות במידה מתונה לאחר גיל המעבר, במחלת כליות מתקדמת ובתסמונת הנפרוטית, ובתת־פעילות לא מטופלת של בלוטת התריס. Lp(a) מתנהג גם כחלבון תגובה חריפה מתון, ולכן בדיקה שנלקחת בשבועות שלאחר אוטם, ניתוח או זיהום קשה עלולה להראות ערך גבוה מקו הבסיס האמיתי. מעבר לכך, מדידה אחת בתזמון נכון סוגרת את השאלה לתמיד.

שלוש דרכים שבהן הוא מזיק

Lp(a) חריג בכך שהוא נושא שלושה מנגנוני נזק כלי־דמי נפרדים בחלקיק אחד.

• אתרוגני. כמו LDL, הוא חודר לדופן העורק, נלכד במרחב שמתחת לאנדותל, ותורם ישירות ליצירת רובד טרשתי. כל חלקיק Lp(a) נושא ApoB משלו, ולכן Lp(a) גבוה מנפח גם את ספירת החלקיקים האתרוגניים הכוללת.
• פרו־דלקתי. Lp(a) הוא הנשא העיקרי של פוספוליפידים מחומצנים בפלזמה. אלה אותות דלקתיים חזקים בתוך דופן העורק, ומקובל להניח שהם מסבירים חלק ניכר מהסיכון. נראה שאותו מנגנון מניע גם הסתיידות של מסתם אבי העורקים — Lp(a) הוא אחד מגורמי הסיכון הסיבתיים הבודדים והברורים להיצרות אאורטלית מסויידת, מצב שנהוג לפטור כבלאי של גיל.
• פרו־תרומבוטי. מאחר ש־apo(a) דומה כל כך לפלסמינוגן, מצפים ממנו להפריע לפירוק הפיברין ולהאריך את קיומו של קריש. מבחינה מנגנונית זה משכנע; עד כמה זה תורם בפועל בחולים חיים עדיין שנוי במחלוקת אמיתית.

ראיות גנטיות בבני אדם — ובפרט עבודות רנדומיזציה מנדליאנית מעוקבות האוכלוסייה הגדולות בדנמרק — מצביעות על כך שהקשר בין Lp(a) לבין אוטם שריר הלב והיצרות אבי העורקים הוא סיבתי, לא רק אסוציאטיבי. אנשים שירשו וריאנטים גנטיים המעלים Lp(a) חולים יותר, ביחס ישר לגובה ההעלאה.

בעיה נפוצה שמסתתרת לעין כול

בערך מבוגר אחד מכל חמישה נושא Lp(a) מוגבר. ההתפלגות באוכלוסייה מוטה מאוד: רוב האנשים נמצאים ברמות נמוכות, ומיעוט לא מבוטל יושב הרחק בזנב הימני. ההתפלגות שונה גם לפי מוצא — הרמות הממוצעות הגבוהות ביותר נמצאות באנשים ממוצא מערב־אפריקאי, ביניים באוכלוסיות דרום־אסיאתיות, ונמוכות יותר באוכלוסיות אירופיות ומזרח־אסיאתיות. רוב הספים שפורסמו נגזרו מעוקבות אירופיות, וכדאי לזכור זאת כשמפרשים תוצאה גבולית.

מכיוון ש־Lp(a) נעדר מפאנלים שגרתיים ואינו מייצר תסמינים עד שהוא מייצר אירוע, הרוב המוחלט של האנשים האלה אינם יודעים. מכאן מגיע חלק גדול ממה שמכונה מחלה כלילית מוקדמת בלתי מוסברת: משפחות עם התקפי לב בגיל צעיר, כולסטרול לא מרשים, ושום אבחנה מעבר למזל רע.

בעיית המדידה

קיימים שני סוגי בדיקות ל־Lp(a), וההבדל אינו קוסמטי.

בדיקות מסה מדווחות ב־מ״ג/ד״ל — המסה הכוללת של חומר ה־Lp(a) בדגימה. הבעיה היא שגודל ה־apo(a) שונה מאדם לאדם, ולכן המסה תלויה בין השאר בגודלו של כל חלקיק ולא רק במספר החלקיקים. בדיקות מולריות מדווחות ב־ננומול/ליטר ותוכננו לספור חלקיקים ללא תלות בגודל האיזופורם. ננומול/ליטר היא היחידה המועדפת, וזו שכדאי לבקש.

אין המרה אמינה בין השתיים. רווחים בשטח מקדמי המרה מקורבים — סביב פי שניים עד פי שניים וחצי ננומול/ליטר לכל מ״ג/ד״ל — אך אלה ממוצעים אוכלוסייתיים ואינם תקפים לאדם יחיד. אם אתם משווים תוצאה חדשה לתוצאה ישנה, בדקו את היחידה, ורצוי גם את סוג הבדיקה, לפני שאתם מסיקים דבר.

מה עושים כאשר Lp(a) גבוה

זו התמונה הכנה. כרגע אין תרופה מאושרת בשימוש רחב שמורידה Lp(a) והוכחה כמפחיתה אירועים קרדיווסקולריים. ניאצין מוריד אותו במידה מתונה, אך ניסויי תוצאה גדולים של ניאצין לא הראו תועלת קרדיווסקולרית והראו נזק ממשי. מעכבי PCSK9 מורידים אותו בכחמישית כתוצר לוואי של פעולתם העיקרית. אפרזיס של ליפופרוטאינים — סינון פיזי של החלקיק מהפלזמה — קיים במספר קטן של מרכזים מומחים עבור מקרים קיצוניים עם מחלה מתקדמת.

לכן הניהול אינו עוסק במספר. הוא עוסק בכל השאר, בנחישות גדולה יותר מזו שהייתה ננקטת אחרת:

• הורידו ApoB בתקיפות. אי אפשר להסיר את עודף החלקיקים התורשתי, ודווקא משום כך כדאי יותר להסיר את העודף הנרכש. בפועל משמעות הדבר היא לרוב אימוץ יעדי ApoB המחמירים השמורים למטופלים בסיכון גבוה, ולא היעדים הממוצעים באוכלוסייה.
• טפלו בלחץ הדם ליעד הדוק. יתר לחץ דם ו־Lp(a) מוגבר יחד גרועים במידה ניכרת מכל אחד מהם לחוד.
• אל תעשנו. עישון מגביר סיכון כלי־דמי תורשתי יותר מכמעט כל דבר אחר שנמצא בשליטתכם.
• הסתכלו, ולא רק חזו. ציון סידן כלילי, אולטרסאונד של עורקי הצוואר או CTA עונים על שאלה ששום מחשבון סיכון אינו יכול לענות עליה: האם יש מחלה עכשיו? Lp(a) גבוה עם עורקים נקיים בגיל חמישים הוא מצב קליני שונה מ־Lp(a) גבוה עם רובד טרשתי קיים.
• טפלו בתנגודת לאינסולין ובדלקת. אף אחת מהן אינה משנה את Lp(a), אך שתיהן מחריפות את מה שהוא עושה.
• בדקו קרובי משפחה מדרגה ראשונה. להורים, לאחים ולילדים יש סיכוי של כאחד לשניים לשאת את אותה תכונה. זהו אחד הדברים בעלי התשואה הגבוהה ביותר ברפואה קרדיולוגית מונעת: בדיקה זולה שיכולה לזהות קרוב משפחה עשורים לפני אירוע.
• אל תשכחו את מסתם אבי העורקים. לנוכח הקשר הסיבתי להיצרות אאורטלית מסויידת, תשומת לב קלינית תקופתית למסתם בגיל מבוגר היא סבירה.

Lp(a) היא הבדיקה הנדירה שאת תוצאתה אינכם יכולים לשנות, וכדאי לכם לרצות אותה בכל זאת. היא אינה משנה את הביולוגיה שלכם. היא משנה עד כמה שווה לתקוף כל גורם סיכון שכן ניתן לשינוי — ובאיזה גיל להתחיל.

מה בדרך, ומה עדיין לא ידוע

זהו תחום שבו הקרקע באמת זזה. תרופות ממוקדות־RNA — אוליגונוקלאוטידים אנטי־סנס ומולקולות siRNA המדכאות את ייצור ה־apo(a) בכבד — מסוגלות להוריד Lp(a) בשמונים אחוז ויותר, סדר גודל של השפעה שלא היה זמין קודם לכן. ניסויי תוצאה קרדיווסקולריים בשלבים מתקדמים מתנהלים כעת.

מה שטרם הוכח הוא האם הורדה תרופתית של Lp(a) מפחיתה אירועים, ובכמה יש להוריד אותו כדי שהדבר ישנה. ראיות גנטיות מרמזות שייתכן שנדרשת הפחתה גדולה במונחים מוחלטים. עד שנתוני התוצאה יהיו בידינו, טיפול ישיר ב־Lp(a) אינו סטנדרט הטיפול, ומי שאומר לכם אחרת מקדים את הראיות.

שתי הסתייגויות כנות נוספות. הספים שבטבלה למעלה הם מוסכמות שהוטלו על משתנה רציף; אין מצוק ביולוגי ב־125 ננומול/ליטר. ואיזה משקל יש לתת ל־Lp(a) מוגבר אצל בן חמישים שהוא בסיכון נמוך מכל בחינה אחרת — זו עדיין שאלה של שיקול דעת קליני ולא של הנחיה מוסכמת.

מה לשאול את הרופא שלכם

• בקשו מדידת Lp(a) אחת, המדווחת בננומול/ליטר. אם קיימת תוצאה קודמת במ״ג/ד״ל, אל תנסו להמיר אותה — ציינו באיזו בדיקה נעשה שימוש.
• שאלו מה צריך להיות יעד ה־ApoB שלכם לאור תוצאת ה־Lp(a), ולא במנותק ממנה.
• שאלו האם יש הצדקה להדמיה כדי לברר אם טרשת עורקים כבר קיימת, ומאיזה גיל להתחיל.
• שאלו מה לומר להורים, לאחים ולילדים שלכם — וודאו שהשיחה הזו באמת מתקיימת.

יש התנגדות טבעית לכל זה: למה למדוד משהו שאי אפשר לשנות? התשובה היא שהמספר מעולם לא היה המטרה. Lp(a) גבוה אינו אומר לכם לעשות משהו חדש; הוא אומר לכם שהדברים הרגילים — נטל החלקיקים, לחץ הדם, הטבק, ההדמיה, סקירת המשפחה — חשובים במקרה שלכם יותר מכפי שהממוצע האוכלוסייתי מרמז, ושמרווח השאננות שלכם קטן יותר. זהו מידע שמשנה החלטות, והוא עולה דקירת מחט אחת, פעם אחת, בכל החיים.